Zasady leczenia ogniska pierwotnego i ocena chirurgiczna regionalnych węzłów chłonnych

Leczenie chirurgiczne po biopsji wycinającej

Leczenie chirurgiczne jest postępowaniem z wyboru u chorych na czerniaki (I, 1). Po wykonaniu biopsji wycinającej podejrzanej zmiany barwnikowej i rozpoznaniu czerniaka skóry należy podjąć decyzję o ewentualnym radykalnym wycięciu blizny z odpowiednimi marginesami oraz wykonaniu biopsji wartowniczego węzła chłonnego (ryc. 1.2).

Radykalne leczenie ogniska pierwotnego czerniaka polega na doszczętnym wycięciu blizny po wykonanej biopsji wycinającej zmiany pierwotnej.

Opierając się na wynikach sześciu wieloośrodkowych badań z losowym doborem chorych, odstąpiono od wykonywania rozległych (tzn. margines ≥ 3 cm) wycięć ogniska pierwotnego czerniaka na rzecz węższych marginesów zdrowych tkanek. Obecnie zalecane są następujące marginesy radykalnego leczenia zmiany pierwotnej czerniaka (wycięcie blizny po biopsji wycinającej zmiany pierwotnej): czerniak in situ — margines 5 mm, czerniak o grubości ≤ 2 mm — margines 1 cm, czerniak o grubości > 2 mm — margines 2 cm (tab. 1.4) (I, 1).

Stosowanie marginesu większego niż 2 cm zmniejsza odsetek wznów miejscowych, ale nie poprawia przeżyć odległych. Bliznę po biopsji wycinającej czerniaka o grubości ≤ 2 mm należy usunąć bez powięzi powierzchownej, zaś dla blizn po biopsji czerniaków z grubszym naciekiem dobrym marginesem od dołu może być wycięta powięź. Zasad tych nie stosuje się w przypadku lokalizacji czerniaka na twarzy, gdzie brak jest powięzi i marginesy wycięcia mogą być węższe. Niektóre lokalizacje anatomiczne mogą wymuszać mniejsze marginesy radykalnego wycięcia ogniska pierwotnego czerniaka, należy jednak dążyć w przypadku czerniaków inwazyjnych do minimalnego marginesu 1 cm. W przypadku lokalizacji podpaznokciowej czerniaków należy wykonać amputację dalszego paliczka.

Biopsja węzła wartowniczych (mikrostopniowanie II)

Do biopsji węzła chłonnego wartowniczego kwalifikują się chorzy (I, 1) [1, 12, 24, 25]:

— po biopsji wycinającej z rozpoznaniem czerniaka skóry potwierdzonym badaniem histopatologicznym, ale nie po szerokim wycięciu ogniska pierwotnego;

— z grubością nacieku Breslowa ≥ 0,8 mm lub z (mikro-)owrzodzeniem na powierzchni czerniaka niezależnie od grubości nacieku [czerniak, którego ognisko pierwotne sklasyfikowano jako kategoria pT1b–T4b według klasyfikacji TNM AJCC/UICC 2017]; według danych amerykańskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej (SSO, Society of Surgical Oncology), Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO, American Society of Surgical Oncology) oraz Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO, European Society of Medical Oncology) [26] można rozważyć wykonanie biopsji węzła wartowniczego w czerniakach pT1b o grubości 0,8–1,0 mm przy stwierdzeniu dodatkowych niekorzystnych czynników rokowniczych, takich jak na przykład indeks mitotyczny ≥ 1/mm²) (II, 2A);

— bez klinicznych cech przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i narządach odległych.

Biopsja węzła wartowniczego jest niezbędną metodą oceny obecności mikroprzerzutów w węzłach chłonnych [23].

Podczas wykonywania biopsji węzła wartowniczego należy wykorzystywać metodę limfoscyntygrafii przedoperacyjnej oraz śródoperacyjnej limfoscyntygrafii połączonej z wybarwieniem. Biopsję węzłów wartowniczych należy wykonywać po biopsji wycinającej czerniaka, jednoczasowo z radykalnym wycięciem blizny po biopsji wycinającej czerniaka. Dostępne dane nie wskazują na negatywny wpływ na rokowanie wykonywania biopsji węzła wartowniczego po upływie 6 tygodni od wycięcia ogniska pierwotnego (III, B). Dokładność metody zależy od współpracy lekarza medycyny nuklearnej, chirurga oraz patomorfologa. Biopsja węzła wartowniczego jest diagnostyczną metodą „minimalnie inwazyjną” ze względu na niewielką częstość wczesnych i późnych powikłań pooperacyjnych.

Wszystkie znalezione węzły chłonne powinny być poddane badaniu patomorfologicznemu. Z węzłów zawierających jawnie kliniczne przerzuty czerniaka (depozyty przerzutowe widoczne makroskopowo) wystarczające jest pobranie jednego wycinka, W przypadkach badania węzłów chłonnych wartowniczych, celem potwierdzenia lub wykluczenia niejawnych klinicznie przerzutów czerniaka, należy wykonać seryjne skrawki z całego węzła co 2–4 mm oraz badanie immunohistochemiczne markerów swoistych dla czerniaka jak HMB45, Melan-A, S-100, SOX-10. Raport histopatologiczny opisujący ten materiał powinien zawierać: liczbę znalezionych węzłów chłonnych, liczbę węzłów zawierających przerzuty, wielkość i lokalizację największego ogniska przerzutowego, obecność (lub nieobecność) szerzenia się przerzutu poza torebkę węzła oraz obecność zatorów z komórek nowotworowych w naczyniach.

Wyniki prospektywnego, wieloośrodkowego badania Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial 1 (MSLT-1) wskazują, że biopsja węzła wartowniczego u chorych na czerniaki pozwala określić grupy wysokiego ryzyka rozsiewu nowotworu, pomaga we właściwym określeniu stopnia zaawansowania choroby, zapewnia znakomitą kontrolę regionalną i umożliwia kwalifikację chorych do badań klinicznych według jednakowych kryteriów [24]. W badaniu MSLT-1 nie wykazano poprawy czasu przeżycia do wystąpienia nawrotu choroby i czasu przeżycia całkowitego w całej analizowanej grupie chorych poddanych biopsji węzłów wartowniczych w porównaniu z grupą poddaną obserwacji. Jednak w podgrupie chorych z obecnymi przerzutami do węzłów chłonnych przeżycia 10-letnie były znamiennie lepsze wśród chorych, którzy zostali poddani natychmiastowej limfadenektomii w przypadku stwierdzonego przerzutu do węzła wartowniczego w porównaniu z chorymi poddanymi takiemu leczeniu później, z powodu wykrycia klinicznie jawnych przerzutów (62,1% vs. 41,5%; p = 0,006) [24].

Radioterapia

Samodzielna RTH o założeniu radykalnym (niepaliatywnym) może być zastosowana jedynie w przypadku rozległej zmiany typu LMM.

Paliatywna radioterapia może być zastosowana ze wskazań indywidualnych w przypadku niepoddających się leczeniu systemowemu, nieoperacyjnych, bolesnych lub krwawiących zmian pierwotnych lub przerzutowych.

Leczenie przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych

Leczenie po dodatnim węźle wartowniczym

Po stwierdzeniu w badaniu histopatologicznym obecności przerzutów czerniaka w węzłach wartowniczych:

1. pozostawić chorego w ścisłej obserwacji pod warunkiem wykonywania badań ultrasonograficznych spływu chłonnego co 3–4 miesiące (podstępowanie preferowane) [I,2A]

lub,

b) można rozważyć radykalną limfadenektomię (tzw. CLND, completion lymph node dissection), gdyż w pozostałych węzłach chłonnych (węzły chłonne niewartownicze — nonsentinel lymph node) przerzuty czerniaka stwierdza się za pomocą rutynowych metod histopatologicznych u około 20% chorych [27] (szczególnie przy wielkości mikroprzerzutu > 1 mm) [I,2B].

Wyniki dwóch opublikowanych badań z losowym doborem chorych [28, 29], z których jedno nie miało jednak wystarczającej mocy statystycznej [29], nie wykazały u chorych poddawanych CLND poprawy czasu przeżycia całkowitego zależnego od czerniaka [28] oraz czasu przeżycia wolnego od wystąpienia przerzutów odległych [29], ale czas przeżycia wolnego od choroby osób poddawanych CLND był dłuższy (mniej nawrotów w obszarze węzłowym). Jednocześnie potwierdzono w tych badaniach podstawową rolę prognostyczną biopsji węzła wartowniczego (I, 1). Należy też zauważyć, że stopień zaawansowania po CLND zmieniał się tylko w około 6% przypadków. Obecnie w praktyce klinicznej CLND wykonywana jest jedynie u chorych o bardzo dużym ryzyku przerzutów w węzłach chłonnych pozawartowniczych, jak duży rozmiar przerzutu do węzła wartowniczego, zajęcie przerzutami > 2 węzłów wartowniczych, czy naciek pozatorebkowy węzła wartowniczego [25, 30] [I,2B].

Przed podjęciem decyzji o rozległych miejscowych zabiegach chirurgicznych, konieczna jest ocena stopnia zaawansowania obejmująca techniki obrazowania o wysokiej rozdzielczości, takie jak PET-TK, TK lub MR, aby wykluczyć odległe przerzuty (III, 2A)

Leczenie w przypadku obecności przerzutów w jawnych klinicznie regionalnych węzłach chłonnych

Klinicznie jawne przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych to zmiany wykrywane w badaniu fizykalnym lub badaniach obrazowych (w 7. edycji AJCC cechę tę określano jako makroskopowo widoczne przerzuty w węzłach chłonnych). W przypadku potwierdzenia przerzutu czerniaka w jawnych klinicznie regionalnych węzłach chłonnych za pomocą biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej lub w badaniu histopatologicznym należy wykonać limfadenektomię w zakresie regionalnego spływu chłonnego [I,2A].

Kwalifikując chorych do limfadenektomii, należy oprzeć się na badaniu klinicznym oraz analizach obrazowych. Należy przeprowadzić szczegółowe badania obrazowe, takie jak PET-TK, TK (zwłaszcza miednicy przy podejrzeniu przerzutów w węzłach chłonnych biodrowych lub zasłonowych) lub MR, aby wykluczyć obecność przerzutów odległych. Badanie obrazowe w celu wykluczenia przerzutów do mózgu wykonuje się zawsze w przypadku wystąpienia objawów klinicznych i w stopniu IIIC.

Chorzy na czerniaki skóry z przerzutami w regionalnych węzłach chłonnych stanowią zróżnicowaną grupę pod względem rokowania (przeżycia 5-letnie — 15–70%). Prospektywne badania kliniczne nie potwierdziły korzyści płynących z wykonania elektywnej limfadenektomii u chorych bez klinicznych cech przerzutów czerniaka w węzłach chłonnych. Obecnie limfadenektomię u chorych na czerniaki skóry wykonuje się tylko w przypadku stwierdzenia przerzutów na podstawie badania materiału pobranego drogą biopsji cienkoigłowej (w szczególnych przypadkach — biopsja chirurgiczna) z powiększonych i klinicznie podejrzanych węzłów chłonnych lub w niektórych przypadkach po potwierdzeniu obecności przerzutu w wartowniczych węzłach niepodejrzanych klinicznie spływów chłonnych (mikrostopniowanie II – zob. powyżej) [1, 24, 31].

Limfadenektomia terapeutyczna

Zakres terapeutycznej limfadenektomii w czerniakach skóry jest następujący (III, 2A):

— w spływie pachowym należy usunąć wszystkie węzły chłonne zgodnie z definicją anatomiczną (3 grupy węzłów chłonnych wraz z powięziami je otaczającymi: piętro dolne — węzły przysutkowe i podłopatkowe, piętro środkowe — węzły środkowe pachy, piętro górne — węzły żyły pachowej i podobojczykowej);

— w spływie pachwinowym należy usunąć węzły chłonne okolicy pachwinowo-udowej, leżące poniżej więzadła pachwinowego w trójkącie udowym wraz z powięziami mięśni uda, węzły biodrowe leżące wzdłuż naczyń biodrowych zewnętrznych (ewentualnie także wewnętrznych i wspólnych) oraz węzły chłonne dołu zasłonowego (w przypadku przerzutów zdiagnozowanych w węzłach wartowniczych należy ograniczyć limfadenektomię jedynie do węzłów pachwinowych);

— w spływie szyjnym można wykonać operacje zmodyfikowane spełniające postulat maksymalnej doszczętności zabiegu, przy czym z reguły usuwa się struktury szyi zawierające węzły chłonne powierzchowne (przednie i tylne) oraz głębokie w jednym bloku, ograniczonym od tyłu powięzią głęboką szyi, od przodu mięśniem szerokim szyi.

W niektórych przypadkach istnieje konieczność wykonania limfadenektomii w obrębie dołu podkolanowego lub łokciowego.

W przypadku izolowanych przerzutów do węzłów chłonnych czerniaka z tak zwanego nieznanego ogniska pierwotnego stosuje się takie same zasady leczenia chirurgicznego i systemowego [101].

Ogniska satelitarne, przerzuty in-transit i wznowa miejscowa

Terminy satelitoza (mikro- i makroskopowa), przerzuty in-transit oraz wznowa miejscowa stanowią pewną ciągłość i przedstawiają różne obrazy tego samego zjawiska patologicznego. Satelitozą określa się naciek nowotworowy lub guzki (makro- lub mikroskopowe) w skórze lub tkance podskórnej w odległości do 2 cm od pierwotnego ogniska czerniaka skóry, natomiast przerzutami in-transit zmiany nowotworowe w skórze lub tkance podskórnej w odległości ponad 2 cm od ogniska pierwotnego czerniaka skóry do poziomu najbliższego regionalnego spływu chłonki. Natomiast wznowa miejscowa to z reguły stan (często pojawia się nawet po bardzo szerokim wycięciu ogniska pierwotnego), który reprezentuje rozprzestrzenianie się czerniaków drogą otaczających naczyń chłonnych (mikrosatelity stają się makrosatelitami), a następnie mogą przechodzić w przerzuty in-transit. Z tego względu w większości opracowań wymienione postacie nawrotu czerniaka skóry analizowane są razem i wykazują podobne rokowanie (10-letnie przeżycie — 20–30%).[185]

Podstawową metodą leczenia miejscowego wznowy miejscowej i przerzutów in-transit jest leczenie chirurgiczne. Powinno ono być zindywidualizowane i uwzględniać liczbę zmian, wielkość, lokalizację i przebieg kliniczny (III, 2A). W przypadku przerzutów in-transit postępowanie chirurgiczne obejmuje wycięcie policzalnych zmian (< 10) z marginesem mikroskopowym wolnym od nacieku czerniaka (makroskopowo może być wąski). Po resekcji należy kwalifikować chorego do systemowego leczenia uzupełniającego (II, B). W przypadku pojedynczych zmian nawrotowych można rozważyć ponowną biopsję węzła wartowniczego. Nie należy wykonywać amputacji w przypadku rozsiewu in-transit czerniaków skóry. W przypadkach mnogich/nieresekcyjnych powinno się rozważyć zastosowanie metod leczenia miejscowego (metody ablacyjne, radioterapia, krioterapia), immunoterapię doguzową (talimogen laherparepwek — T-VEC, PV-10 lub interleukina 22 — nieobjęte wykazem świadczeń gwarantowanych) lub miejscową (imikwimod niezarejestrowany w tym wskazaniu) i elektrochemioterapię (świadczenie refundowane w Polsce) (II, 2A) lub leczenie systemowe. W przypadku rozległych, mnogich zmian zlokalizowanych na kończynie preferowaną metodą jest izolowana chemioterapia perfuzyjna kończynowa w hipertermii (HILP, hyperthermic isolated limb perfusion) najczęściej z melfalanem, która może być stosowana wyłącznie w ośrodkach o odpowiednim przygotowaniu i doświadczeniu (indywidualne decyzje refundacyjne); brak możności zastosowania HILP jest wskazaniem do systemowego leczenia [1, 12, 15, 31–33]. Stosowanie miejscowych metod leczenia powinno być starannie wyważone w stosunku do leczenia systemowego (którego skutecznośc jest potwierdzona w badaniach z losowym doborem chorych).

Czerniaki zlokalizowane w obrębie błon śluzowych

Stopień zaawansowania czerniaka błony śluzowej jest określany w zależności od lokalizacji zmiany pierwotnej. Jednak uproszczony system stopniowania, pierwotnie opracowany dla czerniaków głowy i szyi, można zastosować we wszystkich przypadkach czerniaka błony śluzowej [34]. Wyróżnia się w nim trzy stopnie:

● stopień I — guz miejscowo zaawansowany;

● stopień II — zajęcie regionalnych węzłów chłonnych;

● stopień III — przerzuty odległe.

Niezależnie od lokalizacji pierwotnej podstawowym leczeniem jest radykalne wycięcie chirurgiczne w granicach tkanek zdrowych (IV, 2A); nie zidentyfikowano zalecanych marginesów chirurgicznych [35].

Czerniaki błon śluzowych rejonu głowy i szyi są bardzo rzadkim nowotworami o agresywnym przebiegu i złym rokowaniu. W 70–80% przypadków rozwijają się one w jamie nosowej oraz zatokach przynosowych, a w większości pozostałych przypadków w jamie ustnej. Należy zwrócić uwagę, że stopień zaawansowania choroby (TNM) jest inaczej określany niż w czerniakach skóry (tabl. 1.5) [36]. Dane dotyczące leczenia czerniaków błoń śluzowych w lokalizacji błon śluzowych rejonu głowy i szyi są ograniczone. W stopniach T3, N0-1 oraz T4a, N0-1 postępowaniem z wyboru jest zabieg chirurgiczny. W stopniu T4b leczenie chirurgiczne nie jest zalecane, a postępowanie powinno być ustalane w zespołach wielodyscyplinarnych. W przypadku zajęcia węzłów chłonnych szyjnych zalecanym postępowaniem jest limfadenektomia szyjna z następową radioterapią. Pooperacyjna radioterapia ogniska pierwotnego poprawia kontrolę lokoregionalną choroby i jest zalecana w większości przypadków [37]. W przypadku czerniaków zlokalizowanych w okolicy odbytu/odbytnicy nie stwierdzono korzyści z wykonywania amputacji brzuszno-kroczowej, jeżeli możliwe jest wykonanie resekcji miejscowej (III, 2A) [35, 38–41]. Resekcja radykalna pod postacią brzuszno-kroczowej resekcji odbytnicy może być uzasadniona w następujących sytuacjach klinicznych:

– jeśli szerokie wycięcie miejscowe skutkowałoby upośledzeniem funkcji odbytu;

– jeśli stwierdzono zajęcie węzłów chłonnych krezkowych (bez obecności przerzutów w innych organach);

– jeśli nie można przeprowadzić resekcji z marginesem R0 bez wykonania resekcji odbytnicy;

– w przypadku operacji ratunkowej, jeśli w badaniu patologicznym stwierdzono marginesy R1 lub doszło do wznowy miejscowej.

Uzupełniająca radioterapia znajduje zastosowanie na zasadach ogólnych w przypadku nieradykalnej resekcji w ocenie mikroskopowej [42]. W niektórych lokalizacjach; jak czerniaki odbytu czy sromu; zaleca się wykonanie biopsji węzłów wartowniczych (III, 2B).

Tabela 1.5. Czerniak błon śluzowych rejonu głowy i szyi (wg TNM staging AJCC UICC 8^th edition)

Leczenie uzupełniające

Leczenie uzupełniające po leczeniu chirurgicznym jest obecnie postępowaniem standardowym. Podstawową i obowiązującą zasadą powinno być postępowanie prowadzone w ramach wielospecjalistycznych zespołów, których członkowie mają doświadczenie w diagnostyce i leczeniu czerniaków.

Leczenie uzupełniające systemowe może być stosowane po dodatniej biopsji węzła wartowniczego bez konieczności uzupełniającej limfadenektomii. Leczenie dostępne jest w Polsce w ramach obowiązującego programu lekowego B.59. Podsumowanie najważniejszych badań nad leczeniem uzupełniającym chorych na czerniaka o wysokim ryzyku nawrotu choroby zawarto w tabeli 1.6.

Obecnie zarejestrowano do systemowego (rocznego) leczenia uzupełniającego w klinicznej praktyce u chorych po radykalnym wycięciu przerzutów w III stopniu zaawansowania (przerzutów do węzłów chłonnych lub in transit/satelitoza) dabrafenib z trametynibem (tylko chorzy z obecną mutacją w genie BRAF), pembrolizumab oraz niwolumab (ten ostatni również po metastazektomii w stopniu IV). Wyniki opublikowanych badań klinicznych wskazują na poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby zarówno w wyniku zastosowania w leczeniu uzupełniającym immunoterapii inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego, jak i leczenia skojarzonego inhibitorami BRAF i MEK (tylko u chorych z obecną mutacją w genie BRAF) (I, 1).

Radioterapia jako leczenie uzupełniające może być rozważana tylko w zindywidualizowanych przypadkach i nie jest zalecana standardowo (II, 1).

Trwają badania nad zastosowaniem systemowego leczenia przedoperacyjnego (neoadjuwantowego) w grupie chorych na czerniaki z klinicznymi przerzutami lokoregionalnymi.

a. Immunoterapia

Interferon alfa-2b

Interferon alfa-2b (IFN-alfa-2b) w dużych dawkach na podstawie pozytywnego wyniku jednego z trzech badań Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) — ECOG 1684 — został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej do leczenia chorych na czerniaki w stopniu zaawansowania IIB–III, natomiast w małych dawkach wspomniany lek zarejestrowano dla chorych w II stopniu w Europie [43, 44]. Podstawą rejestracji było znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego w okresie około 7-letniej obserwacji, które nie zostało potwierdzone po dłuższym czasie (12 lat). Wyniki badań pokazują w sposób powtarzalny (10 z 17 ocenionych badań) poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby, przy czym ostatnie metaanalizy wykazują znamienne zmniejszenie względnego ryzyka nawrotu choroby o 17–18% po zastosowaniu leczenia adiuwantowego z udziałem IFN alfa-2b. Dowody dotyczące poprawy przeżyć całkowitych są znacznie słabsze, pochodzą głównie z metaanaliz i przekładają się w całej grupie chorych na poprawę 5-letniego przeżycia całkowitego o około 3–5%. Ze względu na kontrowersyjne znaczenie uzupełniającej terapii IFN alfa-2b chorych na czerniaki z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka nawrotu oraz jej toksyczność zastosowanie leku powinno być indywidualizowane (II, 2B). Wyniki metaanaliz wskazują, że korzyści z leczenia uzupełniającego IFN alfa-2b odnieść mogą chorzy z owrzodziałym ogniskiem pierwotnym czerniaka, zwłaszcza z podgrupy z mikroprzerzutami (w węźle wartowniczym, ale nie z obecnością makroprzerzutów stwierdzonych w klinicznie powiększonych węzłach chłonnych) (I, 2B) [45, 46]. Interferon nie jest objęty refundacją w leczeniu uzupełniającym w Polsce i wykazuje mniejszą skuteczność niż inne leki stosowane obecnie w leczeniu uzupełniającym.

Ipilimumab

W Stanach Zjednoczonych lekiem zarejestrowanym do leczenia uzupełniającego w grupie chorych po limfadenektomii z powodu przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych jest ipilimumab (przeciwciało anty-CTLA-4), w przypadku którego wykazano w badaniu z losowym doborem chorych [47] istotną poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby i przeżyć całkowitych przy jednocześnie dużej toksyczności tej terapii (II, 2B) [48]. Ipilimumab nie jest zarejestrowany do leczenia uzupełniającego w Polsce.

Niwolumab

Niwolumab (przeciwciało anty-PD-1) w badaniu z losowym doborem u chorych po wycięciu przerzutów w stopniu IIIB, IIIC i IV wykazał po roku 10-procentową poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby w stosunku do ipilimumabu przy mniejszej toksyczności (I, 1) i jest to obecnie wskazanie zarejestrowane i refundowane [47]. Zaktualizowane dane przy dłuższym okresie obserwacji potwierdzają korzystny wpływ niwolumabu w leczeniu uzupełniającym przez rok niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 i mutacji BRAF w odniesieniu do RFS (HR 0,66) i DMFS (HR 0,76) [49], odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od nawrotu choroby wyniósł 58% i był ponad 10% lepszy niż dla ipilimumabu. Podobne są wyniki obserwacji 4-letnich.

Pembrolizumab

Wyniki badania Keynote-054/EORTC 1325 na 1019 chorych wskazują również na zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby (HR dla RFS 0,57) oraz DMFS przy zastosowaniu leczenia uzupełniającego pembrolizumabem przez rok w porównaniu z placebo w grupie chorych na resekcyjny stopień III o większym ryzyku (IIIA o wielkości mikroprzerzutu > 1 mm, IIIB i IIIC) (I, 1) [50, 51]. Odsetek RFS po 3,5 roku obserwacji wyniósł w grupie leczonej uzupełniająco pembrolizumabem 59,8% w porównaniu z 41,4% dla grupy placebo [174].

Wyniki badania klinicznego Keynote-716 wykazały również zmniejszenie ryzyka nawrotu czerniaka i poprawę RFS po rocznym zastosowaniu pembrolizumabu w porównaniu z placebo w grupie chorych na czerniaki bez przerzutów do węzłów chłonnych (stopień IIB i IIC), co doprowadziło do rejestracji tego wskazania w Stanach Zjednoczonych [175].

Pozostałe leki immunologiczne

Inne metody immunoterapii (np. interleukina 2), szczepionki lub leki o działaniu cytotoksycznym nie mają żadnego zastosowania w uzupełniającym leczeniu pooperacyjnym.

b. Terapia ukierunkowana molekularnie

Dabrafenib z trametynibem

Zastosowanie rocznego, uzupełniającego leczenia dabrafenibem z trametynibem w grupie chorych z obecnością mutacji BRAF w stopniu III o wysokim ryzyku (stopień IIIA o wielkości przerzutu > 1 mm, IIIB/C) wykazało poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby i przeżyć całkowitych w porównaniu z placebo (I, 1) [52, 53]. Zaktualizowane dane z 4-letnich obserwacji potwierdzają korzyść z leczenia dabrafenibem z trametynibem (RFS: 54%; HR: 0,49; DFS: 67%; HR: 0,53) [53]. Ponadto przedstawiono również model oceniający odsetek dodatkowo wyleczonych chorych po zastosowaniu leczenia uzupełniającego (cure rate), który wynosi w tym przypadku aż 17%. Po 5 latach obserwacji odsetek chorych bez nawrotu choroby wynosił 52% w grupie leczonych dabrafenibem z trametynibem w porównaniu z 36% w grupie placebo [176].

c. Radioterapia uzupełniająca

W indywidualnych przypadkach po leczeniu chirurgicznym czerniaków o dużym ryzyku możliwe jest zastosowanie uzupełniającej radioterapii (RTH) (np. przeciwwskazania do terapii systemowej przy bardzo dużym ryzyku nawrotu czy brak możliwości zastosowania uzupełniającego leczenia systemowego przy nawrocie gdyż było ono wcześniej zastosowane) — schemat dawkowania obejmuje hipofrakcjonowanie po 3–8 Gy/frakcję lub frakcjonowanie konwencjonalne w zależności od lokalizacji. Wskazania do uzupełniającej RTH po wycięciu guza pierwotnego mogą obejmować: rozpoznanie czerniaka desmoplastycznego wyciętego z wąskimi marginesami, obecność „dodatnich” marginesów chirurgicznych (zwłaszcza po wycięciu wznowy miejscowej), obecność ognisk satelitarnych, nasilony neurotropizm.

W przypadku wycięcia wznowy miejscowej i limfadenektomii z powodu przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych wskazaniami do uzupełniającej RTH mogą być: obecność naciekania pozatorebkowego węzła, zajęcie ≥ 4 węzłów chłonnych (stopień IIIC), średnica przerzutu > 3 cm, stwierdzenie przerzutów w węzłach chłonnych szyi (od 2 zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych lub przy wielkości przerzutu minimum 2 cm), nawrót po resekcji [54, 55]. Wyniki jedynego zakończonego badania z losowym doborem chorych, w którym oceniano wartość uzupełniającej RTH (48 Gy w 20 frakcjach) po limfadenektomii w przypadku dużego ryzyka nawrotu, potwierdziły poprawę kontroli miejscowej po zastosowaniu napromieniania bez wpływu na przeżycia całkowite i przy jednoczesnym zwiększeniu odległych powikłań lokoregionalnych i pogorszeniu jakości życia chorych, co oznacza, że stosowanie uzupełniającej RTH powinno być ograniczone (II, 2A) [56]. Nie należy rutynowo stosować uzupełniającej RTH po CLND.

Tabela 1.6. Podsumowanie najważniejszych badań nad leczeniem uzupełniającym chorych na czerniaka o wysokim ryzyku nawrotu choroby

NA (not available) — brak danych; OS (overall survival) — przeżycie całkowite; RFS (relapse-free survival) — przeżycie wolne od nawrotu choroby

Leczenie chorych w stadium uogólnienia

Wyniki leczenia chorych na czerniaki skóry w IV stopniu zaawansowania są nadal niezadowalające — obecnie mediana całkowitego przeżycia przekracza 12–24 miesiące, ale 5-letnie przeżycia dotyczą około 20–40% chorych.

Czynnikami o znamiennym znaczeniu rokowniczym u chorych na czerniaka w stopniu IV są stan sprawności (wg skali ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group performance status), poziom aktywności LDH oraz lokalizacja ognisk przerzutowych. W przypadku kwalifikacji chorego do leczenia chirurgicznego lub leczenia systemowego w IV stopniu zaawansowania należy dokonać oceny aktywności choroby za pomocą badań obrazowych (TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy z kontrastem; MRI mózgu z kontrastem) lub badania PET-TK (jedynie izolowane ogniska przerzutowe kwalifikowane do resekcji) [1].

W przypadku zmian wtórnych w skórze, tkankach miękkich, pozaregionalnych węzłach chłonnych (M1a; lepsze rokowanie) należy zawsze rozważać możliwość chirurgicznego usunięcia zmian — podobnie należy postąpić przy izolowanych (choć niekoniecznie pojedynczych) przerzutach do narządów miąższowych, a następnie podjąć decyzję co do kwalifikacji chorego do leczenia uzupełniającego niwolumabem (I, 1). W przypadku zmian niemożliwych do wycięcia wybór postępowania zależy od obecności przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym, których stwierdzenie nakazuje w pierwszej kolejności rozważyć (decyzja zależna od umiejscowienia i liczby zmian) zastosowanie leczenia neurochirurgicznego i/lub napromieniania ośrodkowego układu nerwowego (najczęściej stereotaktycznego lub radiochirurgii [57]) w celu opóźnienia wystąpienia krwawienia lub zaburzeń neurologicznych. Napromienianie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym może również stanowić element leczenia skojarzonego podczas immunoterapii (preferowane) lub leczenia ukierunkowanego molekularnie na białko BRAF (II, 2B). Nie ma wskazań do napromieniania całego mózgowia (WBRT, whole brain radiotherapy) w ramach leczenia uzupełniającego po leczeniu miejscowym przerzutów czerniaka do OUN, gdyż nie poprawia to wyników leczenia. Opublikowano szczegółowe zalecenia postępowania przy przerzutach czerniaka do mózgowia [58].

W postępowaniu paliatywnym RTH znajduje również zastosowanie u chorych z przerzutami w tkankach miękkich (owrzodzenia i ból) i kościach (ból).

Postęp w leczeniu uogólnionego czerniaka, przy niewielkiej skuteczności klasycznych leków cytotoksycznych, wiąże się z immunoterapią nieswoistą za pomocą przeciwciał monoklonalnych anty-CTLA4 (ipilimumab) lub anty-PD1 (niwolumab, pembrolizumab) hamujących ogólnoustrojowe mechanizmy immunosupresji w celu indukcji odpowiedzi przeciwnowotworowej (aktywacja limfocytów T) oraz leczeniem ukierunkowanym molekularnie za pomocą inhibitorów kinaz serynowo-treoninowych (dabrafenib z trametynibem, wemurafenib z kobimetynibem lub enkorafenib z binimetynibem) (I, A). Leczenie wymienionymi lekami jest refundowane w Polsce w ramach programu lekowego B.59. Leczenie systemowe powinno być prowadzone w ośrodkach posiadających pełny zakres możliwości terapeutycznych [59]. Nadal należy rozważać kwalifikowanie chorych na uogólnionego czerniaka do prospektywnych badań klinicznych.

a. Chemioterapia

Dakarbazyna to jedyny zarejestrowany w uogólnionym czerniaku lek cytotoksyczny, przy czym jej skuteczność jest ograniczona (obiektywna odpowiedź — 15% chorych, mediana czasu trwania odpowiedzi — 4 miesiące) [1]. Jedynym zarejestrowanym schematem stosowania dakarbazyny jest podawanie leku przez 5 kolejnych dni w dobowej dawce 200 mg/m²; możliwość 1-dniowego stosowania leku w większej dawce (850–1000 mg/m² co 3 tygodnie) nie została formalnie zatwierdzona, chociaż jest postępowaniem użytecznym w praktyce. Paklitaksel w monoterapii lub stosowany łącznie z karboplatyną nie przedłuża zasadniczo czasu trwania odpowiedzi w ramach drugiej linii leczenia. Badania z losowym doborem chorych nie potwierdziły większej skuteczności wielolekowych schematów z udziałem dakarbazyny w skojarzeniu z cisplatyną, alkaloidami barwinka (np. winblastyna) i pochodnymi nitrozomocznika (np. karmustyna) oraz tamoksyfenem. Chemioterapię obecnie można zastosować po wyczerpaniu możliwości immunoterapii i terapii celowanej, nie jest wskazana jako leczenie pierwszej linii.

b. Immunoterapia

Przeciwciała anty CTLA-4 (ipilimumab)

Ipilimumab został zarejestrowany do leczenia chorych na uogólnione czerniaki i wykazał — w porównaniu z peptydową szczepionką gp100 w drugiej linii — znamienne zwiększenie mediany przeżycia całkowitego (różnica ok. 3,5 miesiąca) bez istotnego wpływu na czas przeżycia wolnego od progresji choroby [60, 61]. Kinetyka i czas trwania odpowiedzi dla ipilimumabu są odmienne niż w klasycznej chemioterapii — korzyść z leczenia obserwuje się dopiero po 3–4 miesiącach, co ogranicza jego zastosowanie do chorych na zaawansowanego czerniaka o minimalnych objawach, dobrym stanie sprawności i powolnym przebiegu choroby oraz (z uwagi na profil bezpieczeństwa) bez towarzyszących chorób autoimmunologicznych. W związku z późnym występowaniem obiektywnych odpowiedzi wiążąca ocena skuteczności terapii ipilimumabem powinna być dokonana po 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, zwłaszcza biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia we wczesnym okresie terapii zjawiska paradoksalnej progresji (tzw. pseudoprogresji) związanej z naciekaniem guzów przez komórki czynne immunologicznie. W celu obiektywnej obrazowej oceny odpowiedzi na leczenie ipilimumabem wskazane jest stosowanie kryteriów odpowiedzi immunologicznej [60–62].

Obecnie nie są znane czynniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie ipilimumabem. Zalecany schemat dawkowania w monoterapii to 3 mg/kg masy ciała podawane dożylnie co 3 tygodnie, ogółem stosuje się 4 dawki (I, 1). Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie ipilimumabem jest niewielki (ok. 10%), długotrwałe korzyści odnosi ograniczona liczba chorych (20–25%), jednak charakteryzują się oni wieloletnimi przeżyciami (najdłuższe obserwacje sięgają 10 lat). Problemem przy terapii ipilimumabem są działania niepożądane związane z reakcjami autoimmunologicznymi (działania niepożądane w stopniach III–IV występują u ok. 20–25% chorych). Do najczęstszych immunologicznych działań niepożądanych należą zmiany skórne, zapalenie jelita grubego (objawiające się najczęściej biegunką), hepatotoksyczność i endokrynopatie (w tym niedoczynność przysadki i tarczycy). W przypadku znacznego nasilenia objawów należy bezzwłocznie zastosować glikokortykosteroidy (prednizon w dawce 1–2 mg/kg masy ciała/dzień lub ekwiwalent) i prowadzić dalsze leczenie we współpracy z ośrodkiem referencyjnym. Odpowiednie algorytmy postępowania są dostępne [61] i powinny być rygorystycznie stosowane od momentu wystąpienia pierwszych objawów sugerujących toksyczność immunologiczną. Leczenie ipilimumabem powinno być prowadzone jedynie w ośrodkach o najwyższym poziomie referencyjności, które zapewniają możliwość kompleksowego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Nie jest uzasadnione podejmowanie wspomnianego leczenia w ośrodkach, które nie posiadają pełnych możliwości postępowania. Ipilimumab w monoterapii nie jest obecnie stosowany w pierwszej linii leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka.

W świetle obecnych wyników badań ipilimumab w monoterapii nie stanowi podstawowego rodzaju immunoterapii u chorych na zaawansowane czerniaki, gdyż przynosi gorsze wyniki niż przeciwciała anty-PD-1, przy gorszym profilu bezpieczeństwa. Leczenie należy rozpoczynać od przeciwciał anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab) w monoterapii lub w skojarzeniu z anty-CTLA-4 (I, 1), obecnie terapie te są refundowane w Polsce w ramach programu lekowego B.59, zaś ipilimumab nie jest obecnie finansowany w Polsce w monoterapii.

Przeciwciała anty-PD-1 (niwolumab i pembrolizumab)

Obecnie immunoterapia w czerniakach skóry jest przede wszystkim związana z zastosowaniem blokady punktów kontrolnych układu immunologicznego PD-1 w monoterapii (niwolumab w stałej dawce 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie lub pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni) (I, 1) [63–66] lub w skojarzeniu z przeciwciałami anty-CTLA-4 (I, B) [67]. Preparaty te wykazały w warunkach klinicznych w monoterapii lub w kombinacji z ipilimumabem długotrwałą korzyść kliniczną u części chorych na zaawansowane czerniaki i znaczne odsetki odpowiedzi (sięgające 50%), przy przeżyciach rocznych na poziomie 70–80%. Stosowanie niwolumabu lub pembrolizumabu wiąże się z odsetkiem przeżyć 2-letnich rzędu 50–60% (mediana przeżyć przekracza 2 lata, odsetek przeżyć 3-letnich wynosi ok. 45%, a 5-letnich 29-44%), przy akceptowalnej toksyczności [70, 177] (ok. 15% w stopniu III/IV, czyli istotnie mniej niż w przypadku ipilimumabu), choć najcięższe objawy również dotyczą immunologicznych działań niepożądanych. W badaniach potwierdzono większą skuteczność pembrolizumabu w odniesieniu do czasu przeżycia całkowitego i czasu wolnego od progresji choroby w porównaniu z ipilimumabem w pierwszej linii terapii oraz w porównaniu z chemioterapią po niepowodzeniu wcześniejszej terapii [63–65].

W badaniu klinicznym leczenie przeciwciałem anty-PD-1 — pembrolizumabem — stosowano maksymalnie do 2 lat. W grupie 104 chorych, którzy ukończyli 2-letni okres leczenia tym lekiem, 102 chorych (98%) nadal żyje, zaś 9-miesięczny odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby wyniósł 91% (czyli u większości kontrola choroby utrzymuje się po przerwaniu aktywnego leczenia). Opierając się na dostępnych danych literaturowych można obecnie rozważyć przerwanie immunoterapii przeciwciałami anty-PD1 u chorych, u których utrzymuje się obiektywna odpowiedź (CR, PR)/korzyść kliniczna (II, 2B) [68]. W przypadku progresji choroby po planowej przerwie, leczenie można wznowić tym samym lekiem, co jest zgodne z zapisem programu lekowego.

Przeciwciała anty-PD-1 z anty-CTLA-4 (niwolumab z ipilimumabem)

Wyniki badania klinicznego, w którym porównano skuteczność niwolumabu w monoterapii, ipilimumabu w monoterapii oraz połączenia obu leków, wskazują, że niwolumab okazał się bardziej skuteczny niż ipilimumab (mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła odpowiednio 6,9 wobec 2,9 miesiąca), jednak najskuteczniejsza (przy porównaniu z ipilimumabem) okazała się kombinacja tych leków (mediana przeżycia wolnego od progresji choroby 11,5 miesiąca) [67] (I, 1), choć założenia badania nie zakładały formalnego porównania wyników leczenia kombinacją niwolumabu z ipilimumabem oraz monoterapii niwolumabem. Wyniki leczenia skojarzonego ipilimumabem z niwolumabem były lepsze przy obecności mutacji BRAF [69], a po 5 latach przeżycia całkowite w ramieniu skojarzonym wyniosły 52% (czyli mediana przekroczyła 60 miesięcy) w porównaniu z 44% dla monoterapii niwolumabem [69]. Odsetek PFS po 6,5 roku wyniósł dla skojarzenia niwolumabu z ipilimumabem 34%, a mediana OS 72,1 miesiąca[178]. Działania niepożądane w stopniu nasilenia III–IV według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) obserwowane były istotnie częściej w ramieniu otrzymującym leczenie skojarzone (56,5%), podczas gdy w ramieniu z niwolumabem było to 19%, a w ramieniu z ipilimumabem — 27%. Skojarzona immunoterapia, a nie monoterapia anty-PD1 może być preferowaną opcją u chorych będących w dobrym stanie sprawności z gorszymi czynnikami rokowniczymi (w tym z mutacją BRAF, dużą aktywnością LDH, czerniakami wywodzącymi się z błon śluzowych [71–73] i bezobjawowymi przerzutami do mózgu) (II, 2A) [74, 75]. Leczenie skojarzone nieowlumabem z ipilimumabem jest finansowane w Polsce w pierwszej linii terapii w ramach programu lekowego B.59.

c. Leczenie ukierunkowane molekularnie

Inhibitory BRAF/MEK

Obecność mutacji w szlaku RAS/RAF/MEK/ERK kinazy MAP (MAPK) stwierdza się w około 75% przypadków czerniaka skóry. Dominującym mechanizmem prowadzącym do nadaktywności szlaku RAS/RAF/MAPK w czerniaku skóry jest mutacja genu kodującego kinazę BRAF, przy czym mutacje somatyczne w genie BRAF obserwuje się w 50–70% czerniaków skóry powstających w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych. Opublikowane w 2011 roku wyniki rejestracyjnego badania III fazy z zastosowaniem wemurafenibu w pierwszej linii u chorych z mutacją BRAF V600 wykazały zarówno odpowiedzi na leczenie u 48% leczonych inhibitorem BRAF (iBRAF) wobec 5% otrzymujących dakarbazynę, jak i znaczącą poprawę przeżyć wolnych od progresji (różnica ok. 5 miesięcy) i przeżyć całkowitych (różnica ok. 3 miesiące) [76].

Wemurafenib został zarejestrowany do leczenia chorych na zaawansowane czerniaki z mutacją BRAF (oznaczanie tej mutacji jest możliwe w polskich ośrodkach za pomocą zwalidowanego testu) (I, A). Mimo że u większości chorych dochodzi do rozwoju oporności na leczenie (mediana przeżyć wolnych od progresji wynosi 6–7 miesięcy), wyniki badania II–III fazy wykazały medianę przeżyć całkowitych u chorych na przerzutowe czerniaki rzędu 13–16 miesięcy, co znacznie przewyższa obserwowane wcześniej przeżycia w tej grupie chorych. Wemurafenib charakteryzuje się istotną toksycznością skórną (nadwrażliwość na promieniowanie UV), hepatotoksycznością typową dla inhibitorów kinaz oraz prowadzi do powstawania wtórnych nowotworów (rak lub rogowiak kolczystokomórkowy skóry u niemal 20% leczonych). Wtórne nowotwory skóry mogą się rozwinąć już w kilka tygodni po rozpoczęciu terapii wemurafenibem. Ich rozpoznanie jest wskazaniem do leczenia miejscowego, ale nie wymaga odstawienia leku. Działania niepożądane powodują dość często konieczność redukcji dawki wemurafenibu. W 2012 roku potwierdzono skuteczność terapeutyczną innego inhibitora BRAF — dabrafenibu (charakteryzującego się skutecznością porównywalną z wemurafenibem, ale innym profilem toksyczności — między innymi mniejszą toksycznością skórną, a większą częstością gorączek). Mediana czasu wolnego od progresji choroby wyniosła 6,7 miesiąca dla dabrafenibu vs. 2,9 miesiąca dla dakarbazyny, zaś raportowana w 2013 roku mediana przeżyć całkowitych przy leczeniu dabrafenibem wyniosła 18,2 miesiąca (I, 1) [77]. W badaniu III fazy potwierdzono również skuteczność inhibitora MEK (iMEK) — trametynibu — w leczeniu chorych na przerzutowe czerniaki z obecnością mutacji BRAF (I, 2B) [78].

Skuteczność inhibitorów MEK obserwowano również u chorych z mutacjami NRAS [79] (II, 2B), nie jest to wskazanie refundowane w Polsce.

Najnowsze wyniki badań (COMBI-d, COMBI-v, coBRIM i COLUMBUS) wykazały, że u chorych na przerzutowe czerniaki z obecnością mutacji BRAF zastosowanie kombinacji inhibitorów BRAF i MEK (dabrafenibu z trametynibem, wemurafenibu z kobimetynibem lub enkorafenibu z binimetynibem) przynosi lepsze efekty niż monoterapia, bez zwiększenia toksyczności i przy poprawie jakości życia chorych (I, 1) [80–86]. Mediana przeżyć przy stosowaniu tych leków wydłużyła się do około 23–33 miesięcy, przy medianie czasu wolnego od progresji choroby wynoszącej około 12–14 miesięcy [86, 179, 180]. Najlepsze przeżycia całkowite uzyskuje się u chorych z prawidłową aktywnością LDH oraz prawidłowym stężeniem LDH i mniej niż 3 narządami zajętymi przez przerzuty. Należy pamiętać, że u chorych poddanych immunoterapii obserwujemy również lepsze wyniki leczenia przy prawidłowej aktywności LDH i mniejszej masie nowotworowej.

Wszystkie kombinacje lekowe są dostępne obecnie w Polsce w ramach programu lekowego w pierwszej lub kolejnych liniach terapii chorych na zaawansowane czerniaki z potwierdzoną obecnością mutacji BRAF V600 w ramach programu lekowego B.59. Wymienione leki mają korzystne działanie również u chorych ze stabilnymi lub/i bezobjawowymi przerzutami w mózgu.

Nową opcją w leczeniu ukierunkowanym molekularnie jest powrót do terapii skojarzonej inhibitorami BRAF i MEK po wcześniejszym ich odstawieniu z powodu progresji. W badaniu II fazy wykazano, że u 8 z 25 chorych (32%) uzyskano przy ponownym wdrożeniu leczenia dabrafenibem i trametynibem częściową remisję choroby, a stabilizację u kolejnych 40%, przy czym mediana czasu wolnego od progresji choroby przy takiej reindukcji leczenia wyniosła 4,9 miesiąca [87]. W 2017 roku podczas kongresu ASCO analizie poddano 116 chorych na zaawansowanego czerniaka, którzy otrzymywali leczenie z inhibitorem BRAF i po przerwie w terapii (związanej z leczeniem kolejnej linii po progresji podczas wcześniejszej terapii) ponownie stosowano u nich leczenie inhibitorem BRAF ± MEK. Mediana czasu trwania tej terapii za pierwszym razem wyniosła 9,4 miesiąca oraz 7,7 miesiąca przy powrocie do leczenia ukierunkowanego molekularnie. Po powrocie do leczenia inhibitorami BRAF ± MEK odsetek odpowiedzi wyniósł 43%: całkowite odpowiedzi — 3%, częściowe odpowiedzi — 39%, stabilizacja choroby — 24% i progresja choroby — 30%, brak danych — 4%. Mediana czasu przeżycia całkowitego od rozpoczęcia ponownego leczenia wyniosła 9,8 miesiąca (III, 2A) [88, 89]. Nie jest znany optymalny czas jaki powinien upłynąć do zakończenia leczenia inhibitorami BRAK+MEK do jego wznowienia w kolejnej linii leczenia.

Inhibitory kinazy KIT

W rzadkich przypadkach chorych na czerniaki z mutacją KIT obserwowano aktywność inhibitorów kinazy KIT, które nie są objęte refundacją w tym wskazaniu (II, B) [90].

d. Sekwencja terapii systemowej

Nie ma ostatecznych danych dotyczących optymalnej sekwencji stosowania immunoterapii i leczenia ukierunkowanego molekularnie u chorych na czerniaki z obecnością mutacji BRAF, choć wyniki 2 badań klinicznych II fazy wskazują, że optymalne jest rozpoczynanie terapii systemowej w tej grupie chorych od immunoterapii skojarzonej niwolumabem z ipilimumabem (II, 2A) [181, 182]]. Należy zauważyć, że aktywność inhibitorów BRAF jest zachowana po wcześniejszej immunoterapii, jak również skuteczność immunoterapii (anty-PD-1) występuje po wcześniejszym leczeniu inhibitorami BRAF (ryc. 1.3) [91]. Brakuje również istotnych danych, co do preferowanego leczenia systemowego w razie nieoperacyjnego nawrotu lub rozsiewu choroby po wcześniejszej terapii uzupełniającej. (w tabeli 1.4 podsumowano zalecenia konsensusu ESMO dla takiej sytuacji klinicznej) (IV, 2B) [92]. Ponieważ inhibitory BRAF (+ inhibitory MEK) u chorych na zaawansowane czerniaki z mutacją BRAF powodują szybką odpowiedź i kontrolę nowotworu u większości chorych, przy ograniczonym czasie trwania odpowiedzi związanym z aktywacją mechanizmów oporności, leki te powinno się rozważać jako postępowanie z wyboru u chorych z objawami choroby i znaczną dynamiką choroby i/lub dużą masą nowotworu. Długotrwała opowiedź w wyniku zastosowanego leczenia, nawet po zakończeniu podawania immunoterapii, jest jednym z głównych czynników decydujących o wyborze tej metody leczenia w pierszej linii choroby uogólnionej. Dobór terapii systemowej u chorych z mutacją w genie BRAF powinien być indywidualny w zależności od zakładanych celów terapii (krótkotrwała vs długoterminowa korzyść kliniczna) oraz cech klinicznych tj. np. stopień sprawności, sgtopień zajęcia narządów, dynamika choroby, objawy choroby nowotworowej, choroby współistniejące itd.

e. Leczenie skojarzone

W 2020 roku opublikowano wyniki badania klinicznego III fazy IMspire150, gdzie w leczeniu pierwszej linii terapii w grupie chorych na zaawansowanego czerniaka (nieresekcyjny stopień IIIc/IV) z obecnością mutacji BRAF przeprowadzono randomizację do skojarzenia trójskładnikowego atezolizumabu (immunoterapia anty-PD-L1), wemurafenibu i kobiemetynibu w porównaniu z placebo, wemurafenibemi kobiemetynibem (grupa kontrolna) [93]. W badaniu stwierdzono istotną klinicznie i statystycznie poprawę przeżyć wolnych od progresji choroby (PFS) w grupie z atezolizumabem w porównaniu z placebo (15,1 vs. 10,6 miesiąca; HR 0,78; 95% CI 0,63–0,97; p = 0,0249) — PFS było oceniane lokalnie przez badaczy [93]. Długość trwania odpowiedzi była również istotnie większa w ramieniu z atezolizumabem (21 miesięcy) w porównaniu z grupą kontrolą (12,6 miesiąca) (II, 2B). Kombinacja trójlekowa wydaje się interesującą opcją, choć odległe wyniki mogą być porównywalne do leczenia skojarzonego ipilimumabem z niwolumabem, jej rola obecnie nie jest zdefiniowana i jest to leczenie zarejestrowane jedynie w Stanach Zjednoczonych.

Skojarzenie niwolumabu z inhibitorem LAG-3 relatlimabem wykazuje poprawę PFS w porównaniu z monoterapią niwolumabem w pierwszej linii terapii przerzutowego czerniaka (12-miesięczne odsetki PFS, odpowiednio 47,7% vs 36,0%) [183], przy niewielkim zwiększeniu toksyczności, leczenie to jest obecnie zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych.

Tabela 1.7. Opcje lecznicze u chorych w razie nawrotu do stadium choroby nieresekcyjnej po leczeniu uzupełniającym

Tabela 1.8. Rekomendowane badania kontrolne w czerniaku skóry

USG — ultrasonografia; RTG — rentgenografia; TK — tomografia komputerowa; MR — magnetyczny rezonans; LDH — dehydrogenaza mleczanowa